九成肿瘤死亡与抗药性有关

2013-04-27 09:42:24  来源:家庭医生在线

  近日,一项克服ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性研究获得广东省科学技术一等奖与2011年度中国抗癌协会科技奖。一时,抗肿瘤新药成了公众关注的重点,对此,家庭医生在线采访了中山大学肿瘤防治中心实验研究部主任、抗癌药物研究室主任;符立梧教授为网友解读肿瘤多药抗药研究进展。

中山大学肿瘤防治中心实验研究部主任 符立梧教授

  90%肿瘤死亡与抗药性有关 尤其是多药抗药性

  据《2012中国肿瘤登记年报》显示,我国每分钟就有6人确诊为恶性肿瘤,而目前对肿瘤的治疗主要有三大方法:手术、化疗、放疗。手术与放疗是局部治疗,化疗是一种全身性治疗,能消除原发灶及转移病灶,能减少消除肿瘤的复发和转移,但是目前却有两大因素会限制肿瘤的成功化疗:抗肿瘤药物的毒性与肿瘤细胞对抗癌药物的抗药性,尤其是多药抗药性(MDR)。

  ABC转运泵在肿瘤干细胞中过表达是产生耐药主因

  “因癌症死亡的病人,90%以上与肿瘤细胞的抗药性有关,尤其是多药抗药性。”符立梧教授如是说,多药抗药性(MDR)是肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性,同时也对结构及其作用机制不同的其他抗癌药物产生交叉抗药性。也就是说,MDR肿瘤病人对一种化疗方案无效时,其他化疗方案可能也无效。目前,对MDR对MDR病人无计可施。符立梧教授解释,ABC转运泵在肿瘤干细胞中过表达是产生耐药的主要原因。ABC转运泵实际上是一种跨膜蛋白,有49个人员,研究发现其中11个成员与肿瘤的MDR有关,但最重要的是ABCB1,ABCC1,ABCG2过表达。

  泵“失灵” 泵减少 泵无功 三种思路克服多药抗药性

  符立梧教授介绍,ABCB1不是人必需的生理功能,所以可以从泵方面着手思考克服多要抗药性:泵“失灵”、泵减少、泵无功。

  泵“失灵”

  靶点抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂逆转MDR作用

  符立梧教授研究组发现一些新的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抗癌药物,能抑制逆转ABC转运泵功能,并逆转MDR。符立梧教授介绍这些TKIs与传统抗癌药物毒性交叉少,同时,TKLS与传统抗癌药物合用的时候,少数会有协同。但是对MDR肿瘤细胞,多种TKI如Erotinib、Lapatinib具有体内外增加传统细胞毒类抗癌药物的敏感性作用。这为MDR肿瘤病人带来曙光。

  非抗癌药物Sildenafil(伟哥)、粉防已碱具有逆转MDR作用

  符立梧教授介绍,非抗癌药物如Sildenafil、粉防已碱等具有很强的体内外逆转MDR作用且对抗癌药物血药动力学没有影响,是第三代MDR逆转剂,具有开发应用前景。符立梧教授称,粉防已碱逆转MDR的活性,后被四川大学王锋鹏教授以此为基础,改构研究,发现溴化粉防已碱也具有相似活性,并与康弘药业合作开发,已经获SFDA临床批文。

  自主研发FG020326能体内外逆转MDR 且对血药动力学没有影响

  符立梧教授还介绍,一种具有自主知识产权的抑制剂—FG020326,FG020326是第三代MDR逆转剂,具有强的体内外逆转ABCB1介导的MDR作用且对抗癌药物血药动力学没有影响。

  泵减少

  符立梧教授解释,泵减少主要是降低或沉默ABC转运泵的过表达来克服MDR。以siRNA技术沉默MDR1基因进行体内外逆转由ABCB1介导的MDR的研究,发现沉默MDR1基因能体内外增强MDR细胞对抗癌药物的敏感性,这为克服MDR提供了新思路。

  泵无功

  符立梧教授称,对MDR肿瘤细胞仍然有效的新抗肿瘤化合物如AMAD 、Bullatacin等天然化合物不仅对敏感细胞有效,而且对多种ABC转运泵介导的MDR细胞也具有体内外的抗肿瘤作用,能为开发新型抗癌药物奠定基础。

  符立梧教授说,“所有的研究都只是临床前研究,都没有应用于临床,但是对于MDR肿瘤病人来说却是一道曙光。”本研究指导TKIs与传统药物联合应用,为临床安全用药提供依据,能给肿瘤病人带来希望。同时,还首次建立了以Fura 2-AM为探针荧光测定被国内外广泛应用于快速筛选MDR的逆转剂及进行ABCB1、ABCG2功能测定。

  编辑结语:多药抗药性是肿瘤化疗失败的主要原因,而90%的肿瘤死亡与抗药性有关,因此,应对多药抗药性是肿瘤化疗领域急需解决的问题。符立梧教授克服ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性研究的很多前沿发现,虽然暂时没有应用于临床,但是为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)临床联合应用提供了指导,同时还可以为肿瘤病人带来希望。

责任编辑: 小麦
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